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體外循環(huán)中肝素涂層管道應用的進展
[關鍵詞] 體外循環(huán) 肝素 涂層 管道 綜述健康網(wǎng)訊:
盧 蓉，范慧敏（綜述），劉中民（審校）
（同濟大學附屬東方醫(yī)院心胸外科，上海 200120）
最好的血液相容表面莫過于血管內(nèi)皮細胞。有研究表明，微血管內(nèi)皮細胞表面
存在著肝素樣分子和其他生物活性物質(zhì)，可防止局部血栓形成。如能把肝素結(jié)合在
人工材料的表面，有可能使人工材料部分模擬人體血管內(nèi)皮功能，避免血栓的形成
，增加人工材料的生物相容性。1963年Gott等［1］首次采用離子結(jié)合方式將肝素
與合成材料結(jié)合，以增加人工血管的抗血栓特性。此后人們發(fā)現(xiàn)肝素涂層材料可有
效提高聚合材料的生物相容性，從而減輕術后全身炎癥反應。
1 肝素涂層材料的原理與構(gòu)造
1.1 離子結(jié)合方式 是利用肝素本身含有大量負電荷，用陽離子表面活性劑
或含有陽離子的聚合物涂抹于材料表面，通過電荷來吸附肝素分子。目前市場上的
Duraflo II表面（Baxter Healthcare Corp，Bentley Laboratories Divition，
Irvine,Calif.）即是采用離子結(jié)合方式。
1.2 共價結(jié)合方式 是通過特殊共價鍵使肝素分子結(jié)合于材料表面。使用碳
化二亞胺把肝素連接到水解聚甲基丙烯酸甲酯上；肝素再通過戊二醛以共價鍵結(jié)合
在聚乙烯醇上。共價鍵結(jié)合需要特殊的化學反應，把肝素結(jié)合到聚合材料表面。對
CPB用品來說，每個部分材料的表面均需獨立地進行肝素涂層。此種方法可使肝素
活性降低，隨使用時間延長逐漸損耗，在某些情況下可能導致設備表面物理性損害
。其可能的原因是肝素作為一種粘多糖在共價鍵結(jié)合的過程中活性常發(fā)生改變。目
前市售Carmeda生物活性表面（Carmeda BioActive Surface, Carmeda, Stockhol
m, Sweden，CBAS）即是采用共價結(jié)合方式。
1.3 物理結(jié)合方式 是用肝素分子與聚合材料混合，在血液接觸面緩慢釋放
肝素分子，達到抗血栓形成的作用。
1.4 結(jié)合方式的評價 從現(xiàn)有的報道來看，共價鍵結(jié)合的材料性能可能更好
一些。研究發(fā)現(xiàn)，與Duraflo II相比，CBAS能顯著降低常溫CPB中組織纖溶酶原激
活物，補體及白細胞激活也明顯減少［2-4］。Moen等［3］ 研究了兩種表面對血
液激活的影響。與CBAS組相比，Duraflo II組乳鐵蛋白及MPO的釋放明顯增加；且
前者TCC形成及白細胞激活最少。關于肝素涂層管道（heparin-coated circuits,
HCC）對術后結(jié)果的影響，研究表明，Carmeda組在術后拔管時間、住院時間和節(jié)
約費用方面都顯著低于Duraflo II組［5］。Ovrum等報道［6］在常規(guī)冠狀動脈搭
橋術中減少全身肝素用量，使用這兩種類型管道，均有良好臨床效果，但兩者相比
并無明顯差異。
2 肝素涂層管道的臨床應用
初期臨床應用中僅能在膜肺上涂抹肝素。單純應用肝素涂層膜肺（HCO）可減
輕纖維蛋白原、凝血因子XII和高分子激肽原消耗，減少血漿補體C3a和游離血紅蛋
白水平，并且不影響氣體交換［7］。目前已有完全肝素涂層的CPB管道、氧合器、
過濾器、插管等，使得正確評價和臨床應用肝素涂層管道成為可能。
人們最初使用HCC主要是為了減少肝素用量以便于減少術后失血及需血量。研
究表明肝素本身可以引起纖溶和血小板的功能障礙［8］，這些副作用是劑量依賴
性的；肝素-魚精蛋白復合物可以通過經(jīng)典途徑激活補體［9］。應用肝素涂敷管道
是減少肝素用量的唯一方法，從而有效地減少肝素和魚精蛋白帶來的副作用。對于
HCC時肝素減量問題，目前尚無統(tǒng)一意見，然而多數(shù)作者認為使用HCC時減少全身肝
素用量是安全的。
2.1 肝素用量 關于采用小劑量全身肝素化的肝素涂層管道（LSH-HCC）時的
肝素用量及ACT時間，各家報道不一。肝素劑量在1~1.5mg/kg之間，ACT時間在150
~280s之間［10-15］。
qvrum等［12］ 在CPB中所用標準為：（1）LSH-HCC：肝素：100IU/kg； ACT
>250s；（2）全劑量全身肝素化的肝素涂層管道（FSH-HCC）：肝素：400IU/kg ；
ACT>480s。Seggesser等［16，17］所用的標準為：（1）FSH-HCC：體內(nèi)肝素用量
為300IU/mg；預充液內(nèi)為 5000IU/L；ACT>480s；（2）LSH-HCC：體內(nèi)肝素用量為
100IU/mg；預充液內(nèi)為1000IU/L；ACT>180s。
2.2 臨床研究 研究結(jié)果表明，肝素涂層管道可減少病人術后失血和庫血用
量［16,18］，縮短拔管時間［30］，在減少肝素用量時更明顯［15-17］。應用小
劑量肝素化的HCC時，能抑制補體激活［11,13］，使粒細胞激活減少［19］，對纖
維蛋白原、D-二聚體、b-TG及血小板計數(shù)等方面的影響與FSH無差異［18］；并能
明顯減少心律失常發(fā)生率［32, 33］。病人在ICU停留時間及住院時間縮短，住院
費用減少［15］。從而抵消了使用HCC增加的費用。在兒童，HCC時病人術后中心體
溫明顯下降［29］，與減少IL-6與循環(huán)中補體水平，降低炎癥反應有關［34］。也
有報道肝素涂層管道可減輕冠脈搭橋?qū)Σ∪诵g后認知能力的損害，可能因為減少白
細胞粘附聚集于腦血管床［37］。Ranuci等［38］比較了鼓泡式氧合肺、常規(guī)膜肺
和肝素涂沫膜肺的效果。結(jié)果表明，肝素涂沫膜肺可以減輕肺的功能失常。Hamad
a等［43］報道冠狀動脈搭橋手術中肝素管道與去白細胞濾器同時使用能減輕炎癥
反應和肺功能的損害。Jansen［42］ 研究認為，抑肽酶預充的HCC管道明顯減少病
人在ICU停留時間，降低并發(fā)癥的發(fā)生率，減少住院費用。
qvrum等［14］觀察到LSH-HCC組的β-TG及TAT復合物在CPB結(jié)束時明顯低于標
準劑量組，PF1,2、纖維蛋白原、D-二聚體及血漿纖溶酶-抗纖溶酶復合體各組無差
別；認為與FSH-HCC相比，LSH-HCC并不增加血栓形成的機會，小劑量全身肝素化的
HCC是安全的。對于凝血酶來說，目前所用小劑量肝素在允許的范圍內(nèi)；標準劑量
肝素對凝血系統(tǒng)沒有任何有益的影響。
有學者對高危病人術中使用HCC進行評價［40］。并以ICU停留時間、術后住院
時間及是否出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥作為評價術后病人整體情況的指標。從全組病人或MV組
病人來看，HCC均明顯改善了這些指標。McCarthy［41］探討再次心臟手術病人使
用HCC能否改善臨床結(jié)局。結(jié)果表明，使用HCC沒有出現(xiàn)任何副作用；需要大量輸血
的病人明顯減少，再次換瓣病人在ICU需血量明顯減少。對急、重癥病人，抗凝禁
忌癥的患者、不能脫機的病人需要長期機械性循環(huán)輔助者及使用ECMO者，可考慮使
用肝素涂層管道，減少甚至不使用肝素進行轉(zhuǎn)流，有望獲得成功［20,25］。
也有臨床效果不明顯的報道［14,35,36］。不同肝素涂層管道對臨床影響并無
差異［6,12］。Steinberg［39］研究發(fā)現(xiàn)HCC對QS/Qt沒有影響，可能的原因是預
充液中加了蛋白質(zhì)，后者在CPB之前可以沖刷掉大部分包被的肝素。也有報道認為
再次手術HCC時并不能改善臨床進程。并指出為使HCC更有利，需采取以下措施：減
少肝素用量，避免心包積血回輸［28］。
一些學者批評減少肝素用量，認為這可以增加凝血酶形成和纖維蛋白微栓的危
險［26］。Cheung等［27］報道HCC時使用1mg/kg的肝素可見心內(nèi)凝塊形成。Mueh
rcke 等［28］在不進行全身肝素化而使用HCC行生命支持時，也發(fā)現(xiàn)心內(nèi)普遍有血
凝塊形成。很明顯需要進一步研究以確定使用HCC的最安全措施。
2.3 LSH-HCC時應注意的事項 許多的研究表明，在臨床上應用小劑量肝素H
CC是有效的和安全的。然而應當注意其局限性［31］。應當確認那些AT III缺乏和
血液呈高凝狀態(tài)者，術中避免血液瘀滯，避免應用那些對凝血機制的平衡有影響的
藥物，所有這些對避免術后出現(xiàn)并發(fā)癥是非常重要的。
Segesser［16，17］等指出，小劑量肝素應用指征為病人在標準肝素化有危險
時，此時必須有合適的外科技術和嚴格的灌注條件方能保證手術的安全。小劑量肝
素化的HCC時，要注意以下三種情況：⑴ 全流量：> 2L/min，連續(xù)數(shù)h仍安全；⑵
低流量：1 ~ 2L/min，短時間（數(shù)分鐘）內(nèi)是安全的，如果需要延長低流量時間
，應同時延長ACT時間；⑶ 微流量：< 1L/min, 能維持數(shù)秒鐘，盡量避免出現(xiàn)這種
情況；停循環(huán)其間應全量肝素化。
小劑量肝素化HCC時有可能出現(xiàn)的問題及解決辦法見下表。
Dowling等［20］ 認為，在無全身抗凝的情況下，使用HCC應注意以下幾個方
面：⑴ 術前AT III需正常；⑵ 插管后即轉(zhuǎn)流；⑶ 保持CPB高流量：2.5L/min；⑷
注意出血及引流血的抗凝回收；⑸ 不用滾壓泵吸引器。
表2 小劑量肝素化HCC時有可能出現(xiàn)的問題及解決辦法
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-
潛在問題 處理方法
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-
AT III 水平 低 增加ATIII或使用新鮮冰凍血漿
ACT 對負荷量肝素不敏感 增加ATIII或使用新鮮冰凍血漿
CPB開始 插管中可能出現(xiàn)血凝塊 與靜脈系統(tǒng)或儲血池連通
心外吸引儲血室 可能堵塞 避免吸引凝血塊 更換儲血池
靜脈管道空氣阻塞 停泵時可能出現(xiàn)凝血塊 再循環(huán)（局部回路）
CPB中停泵 凝塊形成可能 增加流量或肝素
停循環(huán) 凝塊形成可能 全肝素化
CPB結(jié)束 凝塊形成可能 再循環(huán)（局部回路）
中和后血液回收 凝塊形成可能 紅細胞沖洗裝置
氧合器中血回輸 凝塊形成可能 紅細胞沖洗裝置
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-
不明原因問題 全肝素化
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-
3 結(jié)論
肝素涂層管道是提高生物相容性的有效方法之一，可減輕由于血液與異物接
觸引起的全身炎癥反應，提高轉(zhuǎn)流過程的安全性，其臨床意義正在得到越來越多學
者的認可。尤其作為減少甚至不使用肝素的唯一方法，可減少應用大劑量抗凝劑帶
來的并發(fā)癥，在某些特殊情況下，發(fā)揮了令人滿意的作用。但肝素涂管道并不能達
到理想的生物相容性，仍具有一定的局限性。隨著對肝素涂層管道研究的不斷深入
，產(chǎn)品設計和制造工藝的不斷提高，最終肝素涂層管道會在臨床上得到廣泛的應用
。
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來源：中國體外循環(huán)雜志【體外循環(huán)中肝素涂層管道應用的進展】相關文章：
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